2020年 | プレスリリース?研究成果
Nrf2活性化によるアルツハイマー病改善作用の解明 ～酸化ストレスや炎症を標的とした新しい治療法に向けて～
【発表のポイント】
- 転写因子※1Nrf2活性化について、遺伝子改変※2を利用した正確性の高い解析手法を用いて、Nrf2がアルツハイマー病モデルマウスの病態を改善することを明らかにしました。
- Nrf2を活性化することにより、アルツハイマー病モデルマウスの脳内の酸化ストレス※3と炎症を抑制して、認知機能障害を改善しました。
- Nrf2活性化作用をもつ天然化合物の投与も、アルツハイマー病モデルマウスの病態を改善させたことから、アルツハイマー病の薬物治療に結びつく新たな知見が得られました。
【研究概要】
東北大学の宇留野 晃准教授（東北メディカル?メガバンク機構）、松丸 大輔助教（遺伝子実験センター、現?岐阜薬科大学）、山本 雅之教授（医学系研究科／東北メディカル?メガバンク機構 機構長）らは、川島 隆太教授（加齢医学研究所 所長）らと協力して、アルツハイマー病の新たな治療へのアプローチに繋がる知見を得ました。
アルツハイマー病では、脳内で発生する酸化ストレスや炎症が、病態を悪化させることが知られてきました。転写因子Nrf2は、酸化ストレスを軽減するための遺伝子の発現を増加させたり、病的な炎症を引き起こす遺伝子の発現を低下させることで、様々なストレスから細胞を保護する役割を果たしています。その結果、Nrf2は多くの病気の予防に貢献していますが、アルツハイマー病におけるNrf2活性化の効果は知られていませんでした。
今回の研究では、遺伝子改変によってNrf2を活性化する解析方法に加えて、ワサビに含まれる天然化合物6-メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（6-MSITC）の投与によってNrf2を活性化する解析方法を用いて、Nrf2によるアルツハイマー病モデルマウスの病態改善作用を検討しました。その結果、遺伝子改変によるNrf2活性化が、アルツハイマー病モデルマウスの脳内の酸化ストレスや炎症を抑制して、その病態が改善することがわかりました。さらに、天然化合物である6-MSITC投与によるNrf2活性化も、アルツハイマー病を改善させることが明らかとなりました。
現在、Nrf2を活性化する薬剤が多発性硬化症の治療に利用され、さらに糖尿病に合併した慢性腎臓病に対する臨床試験が進められています。本研究で得られた知見を利用することで、アルツハイマー病の新しい治療法の開発が進むことが期待されます。この成果は米国時間2020年1月13日に米国科学雑誌「Molecular and Cellular Biology」のオンライン版で公開されました。
【図１】Nrf2活性化による脳内の還元型グルタチオン増加作用
質量分析イメージング解析により、還元型グルタチオン（GSH）分子の脳内分布を測定しました。GSHは反応性が高く不安定であることから、N-エチルマレイミド（NEM）で処理して安定化させてから解析を行いました。NEMが結合したGSH分子（GSH-NEM）をタンデム質量分析（MS/MS）により、質量電荷比（m/z）304として検出されるシグナルを画像化して、GSH分布を評価しました。
AppNLGFマウスでは、野生型マウスと比較して軽度のGSH低下を示しました。一方、AppNLGF::Keap1FA/FAマウスでは、AppNLGFマウスと比べ広い領域でGSHが増加していました。
【用語解説】
※1 転写因子
DNAに結合して遺伝子の発現を制御するタンパク質の総称。
※2 遺伝子改変
遺伝子工学を用いて、人為的に個体の遺伝情報を変化させる手法。
※3 酸化ストレス
反応性の高い活性酸素種などによるストレス状態であり、DNAやタンパク質が傷害される。
問い合わせ先
（研究内容に関すること）
東北大学 東北メディカル?メガバンク機構（ToMMo）機構長
東北大学 大学院医学系研究科 医化学分野
教授 山本 雅之（やまもと まさゆき）
電話番号：022-717-8084
Eメール：masiyamamoto*med.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）
東北大学 東北メディカル?メガバンク機構（ToMMo）
ゲノム解析部門
准教授 宇留野 晃（うるの あきら）
電話番号：022-273-6210
Eメール：uruno*med.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）
（報道担当）
東北大学 東北メディカル?メガバンク機構（ToMMo）
広報?企画部門
長神 風二（ながみ ふうじ）
電話番号：022-717-7908
ファクス：022-717-7923
Eメール：pr*megabank.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）