【発表のポイント】

• ヒスタミン代謝酵素（HNMT）阻害薬が脳内ヒスタミン量を増加させることを検証。
• HNMT阻害薬によりナルコレプシーモデルマウスの過眠症状が改善することを証明。
• HNMTを標的とした創薬研究により、新たな過眠症治療薬の開発に期待。

【概要】

北海道大学大学院医学研究院の吉川雄朗教授（2023年4月まで東北大学大学院医学系研究科）、長沼史登講師、岩手医科大学の中村正帆教授、ハーバード大学のラマリンガム?ベトリベラン主任研究員、筑波大学の柳沢正史教授、望月貴年教授らの研究グループは、ヒスタミン代謝酵素であるヒスタミンメチル基転移酵素（以下、HNMT）の阻害薬を用いた研究成果を発表しました。HNMT阻害薬はマウス脳内ヒスタミン量を増やし、覚醒時間を延長すること、及び過眠症^*1マウスの症状を大幅に改善することを明らかにしました。

ヒスタミンは脳内で覚醒の維持に重要な役割を果たしています。過眠症の一つであるナルコレプシーでは患者の脳脊髄液中ヒスタミン量が低下していることが報告されていました。そこで本研究では、脳内ヒスタミンを分解するHNMTを薬物により阻害し、脳内ヒスタミンを増加させた際に症状が改善するかを調べました。

まず研究グループは、HNMTの阻害作用があるメトプリンを野生型マウスに投与すると、脳内のヒスタミン量が約2倍に増加し、マウスが長時間起きていることを明らかにしました。次にヒトのナルコレプシーと類似した症状を持つ病態モデルマウスにメトプリンを投与し、過眠症状がほぼ完全に消失することを明らかにしました。また、メトプリンの効果は欧米でナルコレプシー治療薬として承認されているピトリサント^＊2よりも強いことが示されました。これらの結果から、HNMTの阻害はナルコレプシーの有効な治療戦略となるため、これを標的とした新たな創薬研究の発展が期待されます。

なお、本研究成果は、2024年10月23日（水）公開の睡眠学の国際専門誌SLEEPに掲載されました。

【用語解説】

注1．過眠症 ... 夜間十分な睡眠を取っているにもかかわらず、本来起きている日中などに耐え難い眠気が生じ、時に寝入ってしまう症状が観察される病気の総称。

注2. ピトリサント ... 欧米でナルコレプシー治療薬として承認され、実際に臨床で使用されている薬剤。

【論文情報】

タイトル：Pharmacological inhibition of histamine N-methyltransferase extends wakefulness and suppresses cataplexy in a mouse model of narcolepsy（ヒスタミンメチル基転移酵素の薬理学的阻害はナルコレプシーモデルマウスの覚醒を延長し、情動脱力発作を抑制する）
著者：長沼史登^{1,2(研究当時),3}、Girgin Birkan¹、Agu Anne¹、平野匡佑¹、中村正帆^{2(研究当時),3,4}、谷内一彦⁵、Ramalingam Vetrivelan⁶、望月貴年⁷、柳沢正史⁷、吉川雄朗^{1,2(研究当時)}（¹北海道大学大学院医学研究院、²東北大学大学院医学系研究科、³東北医科薬科大学医学部、⁴岩手医科大学、⁵東北大学サイクロトロンRIセンター、⁶ハーバード大学医学部、⁷筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構）
掲載誌：SLEEP（睡眠学の国際専門誌）
DOI：10.1093/sleep/zsae244

詳細（プレスリリース本文）

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