【本学研究者情報】

〇薬学研究科分子細胞生化学分野　教授　井上飛鳥
研究室ウェブサイト

【発表のポイント】

• クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いた単粒子構造解析によりNTSR1が多様なGタンパク質を識別し、活性化するメカニズムを解明
• GDP/GTPを添加したサンプルによる時間分解cryo-EM手法を用いて、20を超える構造を決定しNTSR1によるGiタンパク質活性化サイクルの全貌を可視化
• NTSR1はGi/oタンパク質と従来知られていた複合体状態（C状態）とは異なる状態（NC状態）を取り、NC状態からのGタンパク質の解離はC状態からの解離と全く異なる速度や反応経路で進行することを解明

【概要】

東京大学先端科学技術研究センターの加藤英明教授と、京都大学大学院薬学研究科の井上飛鳥教授、明治大学理工学部の光武亜代理准教授、京都大学大学院生命科学研究科の角野歩准教授らによる研究グループは、ヒトの生理機能調節に深く関わり、創薬上重要な標的でもあるGタンパク質共役型受容体（GPCR）（注1）について、そのGタンパク質（注2）活性化メカニズムの詳細を明らかにしました。

細胞 の表面には、ホルモンや神経伝達物質など外からの合図を受け取る「受容体」が並んでいます。なかでもGPCRは、痛み?血圧?食欲?精神機能など多様な生理機能を調節しており、現在使われる医薬品の多くがこのGPCRを標的としています。GPCRが合図を受けると、細胞内のGタンパク質がGPCRと結合し、Gタンパク質はヌクレオチド（注3）であるGDP結合時の"OFF"状態から、GTP結合時の"ON"状態へと切り替わります。その後、Gタンパク質は受容体から離れて別のタンパク質の活性化を制御することで、細胞外の情報を細胞内へと伝達していきます。ところが、GPCRがGタンパク質を認識し、活性化する一連の流れは、ミリ秒?秒という非常に短い時間スケールで進むため、その過程において何が起きているのか、分子レベルでの詳細は十分に解明されていませんでした。

私たちは神経ペプチド「ニューロテンシン」の受容体であるNTSR1（注4）をモデルにこの課題に取り組みました。クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）（注5）を用いた時間分解解析（注6）という手法を利用してNTSR1からGタンパク質が解離する過程をパラパラ漫画のように撮影?解析することで、GDPやGTPが結合する順番や、Gタンパク質内部に存在する"ふた"の開閉、受容体からの離脱が連動して起こる仕組みなどが次々に明らかになりました。さらに、高速原子間力顕微鏡や分子動力学シミュレーションといった手法も組み合わせることにより、NTSR1がGタンパク質と形成する、これまで存在は知られていたものの役割が不明だった「非典型（NC）状態（注7）」は、典型的な状態（C状態）とは別の活性化経路を持ち、C状態よりも素速くGタンパク質を活性化することを明らかにしました。

本研究成果は、2026年3月11日（英国標準時）に英国科学誌「Nature」のオンライン版に掲載されました。

【用語解説】

（注1）Gタンパク質共役型受容体（GPCR）：細胞外の刺激を細胞内へ伝える受容体の総称。

（注2）Gタンパク質：GPCRからの信号を受けて細胞内の反応を引き起こすタンパク質であり、GαとGβγが結合した3者の複合体を意味する。特にGαにはGαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13の4グループが存在し、それぞれ役割や制御する生理現象が異なる。

（注3）ヌクレオチド：リン酸?糖?塩基の3つの成分が結合した物質で、DNAやRNAの基本的な構成単位。ヌクレオチドに2つ目のリン酸基が付加されたものがGDPで2つ目に加えて3つ目のリン酸基が付加されたものがGTP。GDPの結合したGタンパク質は不活性化状態に変化し、GTPの結合したGタンパク質は活性化状態に変化する。

（注4）NTSR1：1型ニューロテンシン受容体。細胞膜にあるGPCRの一種。

（注5）クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）：タンパク質試料を急速に凍らせ、電子顕微鏡を用いて高精細に観察する方法。開発者の3名は2017年にノーベル化学賞を受賞している。

（注6）時間分解解析：クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析手法の中でも、反応の途中を時間ごとに"切り取って"構造として調べる方法を時間分解構造解析と呼ぶ。連続したスナップショットを得ることによりタンパク質の反応を静止画から動画へと昇華できるため注目されている。本研究ではヌクレオチド非結合状態のGPCR-Gタンパク質複合体を用意し、GDPを添加することで逆反応を、GTPを添加することで順反応を進め、反応が平衡状態に達する前に試料を凍結することで反応を停止させ、異なる中間体の構造情報を得ている。

（注7）非典型（NC）状態：NTSR1とGタンパク質の複合体において報告されている2種類の状態が典型（C）状態と非典型（NC）状態である。NTSR1とGタンパク質の結合様式が異なるため、機能が違う可能性が示唆されていた。

【論文情報】

雑誌名：Nature
題　名：The dynamic basis of G-protein recognition and activation by a GPCR
著者名：Kazuhiro Kobayashi, Kouki Kawakami, Toshiki E. Matsui, Shun Yokoi, Masahiro Fukuda, Tomohiro J. Narita, Hiroki Arai, Mai Tambo, Takashi Sumikama, Manae Tatsumi, Keitaro Yamashita, Junki Koyanagi, Mai Kugawa, Hisako Ikeda, Ayumi Sumino, Ayori Mitsutake, Brian K. Kobilka, Asuka Inoue, Hideaki E. Kato,*
DOI：10.1038/s41586-026-10228-w

詳細（プレスリリース本文）

問い合わせ先

（研究に関すること）
東北大学大学院薬学研究科　分子細胞生化学分野
教授　井上飛鳥（いのうえ　あすか）
TEL:022-795-6860
E-mail : asuka.inoue.c2*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）

（報道に関すること）
東北大学大学院薬学研究科?薬学部 総務係
Tel：022-795-6801
E-mail：ph-som*grp.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）